（来源：上观新闻）

11月3日，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）检验科主任周琳教授团队在国际生物学领域知名期刊Cell Death & Differentiation （IF=13.6分，中科院TOP一区）发表高质量研究成果。研究首次发现调控骨髓瘤细胞铁死亡的关键环状RNA分子，据此提出“以铁死亡增敏蛋白酶体抑制剂”的联合治疗新策略，并在体内外证实靶向该分子可显著提升蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米）的抗骨髓瘤疗效。该成果在骨髓瘤耐药机制与治疗策略上取得突破性进展，首次将铁死亡调控与蛋白酶体抑制剂敏感性建立直接联系，为多发性骨髓瘤的早期诊断、预后评估及耐药逆转开辟了新途径。

海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）检验科主任周琳教授为本文的最后通讯作者，上海交通大学医学院余健秀教授、潘秋辉教授、及上海长征医院血液科何海燕教授为本文的共同通讯作者；长征医院检验科主治医师任鹤菲博士为本文第一作者，检验科主管技师刘畅和王振华博士为本文共同第一作者。上海长征医院为论文的第一及通讯作者单位，该项研究同时得到3项国家自然科学基金面上项目的支持与资助。

01 研究背景：耐药成为骨髓瘤难以治愈的主要原因

多发性骨髓瘤是浆细胞在骨髓中克隆性增殖的血液肿瘤，约占所有血液系统恶性肿瘤的10%。蛋白酶体抑制剂是一线治疗的核心药物，耐药仍是这一疾病难以治愈的主要原因。尽管以硼替佐米、卡非佐米为代表的蛋白酶体抑制剂等治疗策略不断进步并提高了缓解率，但耐药问题依旧突出，骨髓瘤仍难以治愈，临床亟需寻找更精准、有效的诊疗新靶标。

02 研究亮点：精准锁定多发性骨髓瘤的分子诊疗新靶标

从高通量测序到多维度临床验证，精准锁定多发性骨髓瘤的分子诊疗新靶标。立足我院多发性骨髓瘤特色疾病谱，研究团队对初诊患者骨髓CD138+浆细胞与健康对照开展高通量环状RNA测序，精准筛选出异常高表达的circ_0042819；临床验证结果表明，该分子可作为生物标志物用于多发性骨髓瘤的诊断、病情监测与预后评估，为精准诊疗提供了新的分子靶标。

△骨髓瘤中异常环状RNA的筛选与临床验证

研究团队通过质谱及多数据库交叉分析，鉴定出与circ_0042819高亲和力结合的RNA结合蛋白UPF1，进而结合并稳定脂质代谢关键酶PLA2G6 mRNA重塑磷脂代谢，清除促铁死亡的脂质信号，从而抑制骨髓瘤细胞的铁死亡。该研究首次完整解析了环状RNA介导骨髓瘤细胞铁死亡逃逸的调控网络，明确了其通过抑制铁死亡发挥促癌作用的分子机制。

△环状RNA调控骨髓瘤细胞铁死亡机制模式图

铁死亡增敏治疗新策略，靶向关键环状RNA调控轴，为克服骨髓瘤耐药提供新思路。体内实验进一步证实，靶向该环状RNA能明显抑制骨髓瘤细胞增殖，并协同增强蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米）的抗肿瘤疗效，疗效优于单一干预方案。该研究为环状RNA靶向治疗及铁死亡增敏策略的临床转化奠定了重要基础，也为多发性骨髓瘤克服蛋白酶体抑制剂耐药提供了全新的治疗靶点与联合策略。

△体内联合治疗显著抑制骨髓瘤生长

作者介绍

通讯作者：周琳

检验科主任

主任医师、教授、博士研究生导师

长期从事临床检验工作，以肿瘤及免疫性疾病的早期实验室检测为专业特色，围绕临床常见肿瘤的分子诊断和发病机制展开临床和基础研究。

先后担任中国免疫学会自身免疫分会副主任委员、上海医学会检验医学专科分会副主任委员、上海市医学会分子诊断专科分会副主任委员、中国医师协会检验医师分会委员兼临床流式检验学组副组长、中华医学会微生物与免疫学分会委员、中国合格评定委员会（CNAS）主任评审员、J Clin Lab Anal杂志副主编等学术职务。

入选上海市优秀学术带头人、上海市浦江人才、上海市卫生系统优秀学科带头人、上海市黄浦区领军人才、上海市青年科技启明星等人才计划；主持6项国家自然科学基金、科技部重大专项及各类省部级科研基金共21项、总计1700余万元；在Gut、Bioact Mater、Autophagy、Cell Death Differ等重要国际期刊发表通讯作者SCI论文60余篇，其中影响因子10分以上的中科院TOP一区期刊论文>10篇，单篇最高他引283次；主编出版专著7部，主要起草国家卫生行业标准1项；获批国家发明专利7项、实用新型专利4项。

第一作者：任鹤菲

检验科主治医师

主要研究方向为多发性骨髓瘤等非实体瘤的早期分子诊断和发病机制研究。作为项目负责人主持国自然青年科学基金项目、院金字塔人才项目等多项课题，同时参与国家重点研发计划、国自然面上项目等国家级科研课题，以第一及共一作者在Bioact Mater、Cell Death Differ等期刊发表SCI论文10余篇，累计申请及授权发明专利6项。

监制｜林峰 刘钰

主编｜李珂嘉贺

编辑｜方梅兰