（来源：医学界）

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一项纳入653份实体瘤样本的研究提示多维度HER2检测有助于全面识别不同类型的分子改变。

人表皮生长因子受体2（HER2）由ERBB2基因编码，其异常激活可通过下游信号通路促进肿瘤细胞增殖与生存。HER2相关分子改变包括蛋白过表达、基因扩增及基因突变，广泛存在于乳腺癌、胃癌及其他实体瘤中[1]。随着HER2靶向治疗研究逐步拓展至更多瘤种，准确识别不同类型的HER2改变，对于完善分子分型和辅助临床治疗决策具有重要意义。

目前，免疫组织化学（IHC）是评估HER2蛋白表达的主要方法，基因检测则可进一步识别ERBB2拷贝数变异及突变。然而，不同实体瘤中HER2蛋白表达与基因组改变之间的关系尚未得到充分阐明，单一检测方法能否全面反映ERBB2/HER2分子改变仍值得关注。既往研究已通过整合DNA、RNA及蛋白水平分析揭示不同瘤种HER2分子特征的复杂性[2]。2025年发表于The Oncologist的一项回顾性研究[3]，纳入24种实体瘤共653份样本，系统分析HER2 IHC表达、ERBB2拷贝数扩增及致病性突变的分布特征与相互关联，为跨瘤种HER2综合检测提供了研究依据。

研究方法

本研究回顾性分析了2021年5月至2024年3月美国阿拉巴马大学伯明翰分校相关医疗机构收治患者的653份实体瘤样本，所有样本均送至Caris Life Sciences分子检测实验室进行ERBB2/HER2分析。研究采用IHC评估HER2蛋白表达，通过分子检测分析ERBB2拷贝数变异（CNV）及致病性突变，并依据预设标准将拷贝数扩增结果分为阳性扩增、中间扩增等类别。HER2 IHC评分方面，乳腺癌样本采用ASCO/CAP乳腺癌评分标准，其他实体瘤样本采用胃癌HER2评分标准。研究通过描述性统计分析不同瘤种的HER2表达及ERBB2改变分布，并采用Somers' D等级关联指标评估ERBB2拷贝数扩增与HER2 IHC表达水平之间的关联。

研究结果

多瘤种HER2 IHC表达分布

研究分析来自24种实体瘤的653份样本，其中结直肠腺癌占30.3%（n=198）、子宫肿瘤占21.3%（n=139）、转移性乳腺癌占10.1%（n=66）、胆管癌占8.6%（n=56）、上皮性卵巢癌/输卵管癌占6.9%（n=45），其余瘤种合计占22.8%（n=149）。

HER2 IHC评分结果显示，IHC 3+、IHC 2+和IHC 1+样本分别占3.1%（n=20）、13.2%（n=86）和19.8%（n=129），其余63.9%（n=418）被归为IHC阴性。不同瘤种间HER2表达分布存在差异，其中唾液腺肿瘤、食管/食管胃结合部癌、转移性乳腺癌、上皮性卵巢癌/输卵管癌及胆管癌中IHC 3+比例分别为16.7%（1/6）、10.3%（3/29）、9.1%（6/66）、6.7%（3/45）和3.6%（2/56）。整体来看，HER2蛋白表达水平在不同实体瘤间呈现异质性，IHC 3+样本占比较低，而IHC 1+和IHC 2+样本合计约占三分之一。

1 不同实体瘤中HER2 IHC评分结果的分布（A：不同瘤种各IHC评分的样本数量；B：不同瘤种各IHC评分的比例）

ERBB2拷贝数扩增与基因突变特征

ERBB2拷贝数分析显示，653份样本中有3.1%（n=20）存在阳性扩增，另有3.5%（n=23）表现为中间扩增。致病性ERBB2突变检出率为3.1%（n=20），另有2.3%（n=15）的样本检出临床意义未明变异（VUS）。检出的致病性突变包括V842I、R678Q、S310F及L755S等，其中上述4种突变合计占全部致病性突变的60%。

进一步分析显示，ERBB2致病性突变与拷贝数扩增的重叠程度较低。在20例携带致病性ERBB2突变的样本中，仅1例同时存在阳性拷贝数扩增，另有2例表现为中间扩增，其余样本未检出相应扩增。研究未发现ERBB2拷贝数扩增与致病性突变之间存在显著关联，提示两类分子改变具有相对独立的分布特征。

ERBB2拷贝数扩增与HER2蛋白表达的关联

为进一步明确基因组改变与蛋白表达之间的关系，研究比较了不同ERBB2拷贝数扩增状态及致病性突变样本的HER2 IHC评分结果。在20例ERBB2阳性扩增样本中，75%表现为HER2 IHC 3+，20%为IHC 2+，5%为IHC 1+；相比之下，23例中间扩增样本中，IHC 3+比例为8.7%，IHC 2+和IHC 1+分别占47.8%和21.7%。Somers' D等级关联分析显示，ERBB2拷贝数扩增与HER2 IHC表达呈较强正相关（D=0.73，95% CI 0.607～0.854，P＜0.001），表明较高的ERBB2拷贝数水平与较高的HER2蛋白表达等级相关。

与拷贝数扩增不同，携带致病性ERBB2突变的样本中，仅5%表现为HER2 IHC 3+，IHC 2+和IHC 1+分别占20%和35%，其余40%为IHC阴性。结合拷贝数分析结果可见，ERBB2致病性突变并不必然伴随HER2蛋白高表达或基因扩增，单纯依据HER2 IHC结果可能无法全面识别携带致病性ERBB2突变的肿瘤样本。

2 ERBB2突变特征及其与HER2表达、拷贝数扩增的关系

讨论与结论

本研究通过整合HER2 IHC表达、ERBB2拷贝数扩增及基因突变结果，揭示了不同实体瘤中HER2分子改变的异质性。其中，ERBB2拷贝数扩增与HER2蛋白表达水平呈较强正相关，阳性扩增样本多数表现为IHC 3+，而中间扩增样本则更多表现为IHC 2+。相比之下，携带致病性ERBB2突变的肿瘤样本较少同时出现HER2 IHC 3+表达或阳性拷贝数扩增，提示蛋白过表达、基因扩增与致病性突变并非完全重叠的分子特征。

这一结果反映了综合检测HER2蛋白表达及ERBB2基因组改变的潜在价值。IHC能够直接评估HER2蛋白表达状态，而基因检测可识别部分无法通过蛋白表达水平充分反映的ERBB2改变，在跨瘤种HER2分子评估中，应结合不同检测方法的特征及其临床适用范围，综合解读HER2表达、扩增和突变结果，而不宜将ERBB2突变与HER2蛋白过表达直接等同。本研究作为单中心回顾性分析，研究样本量及不同瘤种的分布不均衡，部分少见肿瘤纳入病例较少，限制了结果的普遍适用性。此外，肿瘤内异质性及活检、手术标本之间的差异可能影响HER2表达与基因改变的关联分析，研究亦缺乏纵向临床结局数据。未来仍需通过多中心前瞻性研究，结合标准化检测流程与临床结局，进一步明确不同HER2分子改变的临床意义。

总结与展望

本研究基于24种实体瘤共653份样本，系统分析了HER2蛋白表达、ERBB2拷贝数扩增及致病性突变的分布与关联。结果显示，不同瘤种间HER2表达具有明显异质性，ERBB2拷贝数扩增与HER2 IHC表达水平呈较强正相关，而致病性ERBB2突变与HER2高表达及拷贝数扩增的重叠程度相对较低，表明不同层面的HER2分子改变具有各自的特征。

这些发现提示，HER2 IHC与ERBB2基因检测能够提供不同维度的分子信息，综合分析蛋白表达、拷贝数及突变状态，有助于更全面地认识跨瘤种HER2改变谱。随着HER2相关检测在实体瘤中的应用不断拓展，进一步完善检测标准、明确不同分子改变之间的关系，并结合临床证据规范结果解读，将为精准病理评估和后续研究提供重要参考。

参考文献

[1]Yan M, et al. HER2 expression status in diverse cancers: review of results from 37,992 patients. Cancer Metastasis Rev. 2015;34(1):157-164.

[2]Shayeb AM, et al. Comprehensive analysis of human epidermal growth factor receptor 2 through DNA, mRNA, and protein in diverse malignancies. JCO Precis Oncol. 2023;7:e2200604.

[3]Ismail A, et al. HER2 alterations across solid tumors: implications for comprehensive testing. Oncologist. 2025;30(9):oyaf258.

审批编号：CN-198680

有效期至：2027-11-01

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