1 研究背景与意义
随着纳米医学的快速发展，基于纳米材料的『肿瘤』治疗策略正逐步从实验室走向临床应用。在这一领域中，生物膜伪装纳米技术作为一种创新的仿生策略，通过利用天然细胞膜包被人工纳米颗粒，赋予其优异的生物相容性和靶向特异性。这种策略巧妙地借鉴了生物体内的天然识别与递送机制，为克服传统纳米递送系统的局限提供了新的思路。
黑磷量子点作为一种新兴的二维纳米材料，以其优异的光学性能和生物降解性在『肿瘤』治疗领域展现出巨大潜力。黑磷量子点具有强近红外光吸收能力和高光热转换效率，同时其在生物环境中可自然降解为无毒的磷酸根离子，这些特性使其成为理想的光热治疗剂和药物载体。然而，裸露的黑磷量子点在生理环境中稳定性较差，易被免疫系统快速清除，且缺乏对特定『肿瘤』组织的靶向能力。
针对这些挑战，研究人员开发了多种细胞膜包被策略，通过不同来源的细胞膜修饰黑磷量子点，形成多功能纳米平台。这些仿生纳米颗粒不仅延长了体内循环时间，还能实现精准的『肿瘤』靶向，并通过多种治疗模式的协同作用提高抗『肿瘤』效果。本文旨在系统综述各类细胞膜包被黑磷量子点的定制合成方法、结构特性及其在『肿瘤』治疗中的应用，为相关领域的研究人员提供全面的技术参考。
2 不同细胞膜包被黑磷量子点的特性与制备
细胞膜包被黑磷量子点的制备本质上是一种仿生功能化过程，不同来源的细胞膜赋予黑磷量子点独特的生物学特性，使其在『肿瘤』治疗中发挥不同的功能优势。以下表格系统比较了主要类型细胞膜包被黑磷量子点的特性与制备要点：
2.1 红细胞膜包被黑磷量子点
红细胞膜包被是最早被探索的仿生策略之一，主要利用红细胞膜的免疫逃逸特性延长纳米颗粒的血液循环时间。研究表明，红细胞膜包被的黑磷量子点在血液中的半衰期可达未包被体系的3倍以上，显著提高了『肿瘤』部位的富集效率。从制备工艺角度看，关键在于保持红细胞膜结构的完整性，同时确保黑磷量子点的高效包封。常用的方法包括薄膜水化法和超声包被法。其中，薄膜水化法通过将提取的红细胞膜与黑磷量子点共同溶解于有机溶剂中，形成薄膜后水化重组，可获得包封率高达75%的均匀纳米颗粒。
2.2 血小板膜包被黑磷量子点
血小板膜包被策略利用了血小板天然的『肿瘤』血管靶向能力和炎症部位聚集特性。研究发现，血小板膜包被的黑磷量子点能特异性识别『肿瘤』血管内皮表面的损伤部位，实现高效的『肿瘤』蓄积。相关研究进一步表明，这种纳米平台不仅能促进『肿瘤』细胞凋亡，还能上调自噬相关蛋白的表达，诱导自噬发生，形成凋亡-自噬双重杀伤机制。制备过程中，维持血小板膜表面关键蛋白的生物活性至关重要，这直接关系到纳米颗粒的靶向效能。
2.3 『肿瘤』细胞膜包被黑磷量子点
『肿瘤』细胞膜包被是一种独特的同源靶向策略，利用『肿瘤』细胞膜表面的特异性抗原和黏附分子，实现纳米颗粒对同源『肿瘤』细胞的高效识别与结合。更为重要的是，这种包被方式还能提供『肿瘤』特异性抗原，激发机体免疫反应。最新研究表明，由癌细胞膜和红细胞膜融合形成的杂化膜包被的黑磷量子点综合了两者的优势，既保持了长循环特性，又具备精准的靶向能力，在与免疫检查点阻断剂联用时，显著增强了树突状细胞成熟和T细胞活化。制备过程中，需要特别注意『肿瘤』细胞膜的提取纯化和抗原保存，以及融合膜的均匀性控制。
2.4 中性粒细胞膜包被黑磷量子点
中性粒细胞膜包被是一个相对新兴但潜力巨大的研究方向。中性粒细胞作为先天免疫系统的重要组成部分，具有穿越血脑屏障和向炎症部位趋化的独特能力。将中性粒细胞膜包被于黑磷量子点表面，有望实现纳米颗粒对深层『肿瘤』和转移灶的有效靶向。尽管相关研究仍处于初级阶段，但初步实验表明，这种仿生纳米颗粒在炎症性『肿瘤』模型中显示出优越的富集特性。制备挑战主要在于中性粒细胞膜的获取和膜蛋白功能的保持。
2.5 混合膜包被策略
随着研究的深入，混合膜包被策略逐渐成为研究热点，通过融合不同来源的细胞膜，实现多功能集成。最具代表性的是癌细胞膜与红细胞膜的融合包被，这种混合膜不仅继承了红细胞膜的免疫逃逸能力，还保留了癌细胞膜的靶向特性，形成协同效应。研究表明，这种混合膜包被的黑磷量子点负载平台在与免疫检查点阻断剂联合使用时，能有效消除原发性『肿瘤』并抑制肺转移。混合膜的制备需要精确控制膜融合过程和比例，以确保功能蛋白的协同表达。
3 关键合成技术与工艺参数
细胞膜包被黑磷量子点的成功制备涉及多个关键环节，每一环节的参数控制都直接影响最终产物的性能。以下是主要的合成技术及其工艺要点：
3.1 薄膜水化与共挤出法
这是最经典的脂质体包封方法，也适用于细胞膜包被体系。基本流程包括：将黑磷量子点与细胞膜提取物共同溶解于有机溶剂，通过旋转蒸发形成均匀薄膜，然后加入缓冲液进行水化重组。关键参数包括有机溶剂的选择、水化温度和水化时间。水化后，通常需要通过聚碳酸酯膜的反复挤压以获得粒径均一的纳米颗粒。研究表明，挤压次数和膜孔径对纳米颗粒的尺寸分布和包封效率有决定性影响。
3.2 声波破碎与电穿孔法
对于需要保持膜蛋白活性的体系，声波破碎和电穿孔是较为温和的包被方法。声波破碎利用超声能量将细胞膜碎片直接包裹在黑磷量子点表面，操作简便但可能导致膜蛋白部分失活。电穿孔法则利用短时高压脉冲在细胞膜上形成暂时性微孔，使黑磷量子点能够进入膜内腔，然后膜孔自行闭合完成包封。这种方法对膜蛋白损伤较小，但包封效率通常较低，且工艺参数需要根据具体膜类型进行优化。
3.3 膜融合与后插入法
对于混合膜包被体系，通常采用先融合后包被或分别包被后融合的策略。膜融合技术包括化学融合、物理融合和病毒融合蛋白介导的融合等。后插入法则先将黑磷量子点包被于一种细胞膜中，然后将另一种细胞膜的功能成分通过疏水相互作用插入已形成的纳米颗粒表面。这种方法能更精确地控制不同膜成分的比例和取向，但工艺较为复杂。
3.4 关键工艺参数与质量控制
无论采用何种合成方法，以下参数对产品质量至关重要：
尺寸控制：理想的细胞膜包被黑磷量子点粒径应控制在80-200纳米范围内，既能避免肾脏快速清除，又有利于实体瘤的增强渗透和滞留效应。动态光散射是监测粒径分布的常用手段，透射电镜则可直观观察纳米颗粒的形貌和包被完整性。
膜完整性评价：通过蛋白质印迹检测特征膜蛋白的表达，或利用荧光共振能量转移技术评估膜的连续性，是评价膜完整性的重要方法。
包封效率与载药量：对于负载药物的体系，包封效率和载药量是关键质量属性。高效液相色谱常用于测定药物含量，而磷元素的定量分析则用于评估黑磷量子点的包封情况。
生物活性保持：细胞膜包被的核心优势在于其生物学功能，因此保持膜蛋白的活性至关重要。通过细胞结合实验、流式细胞术或表面等离子体共振等技术，可以评价功能蛋白的活性保持情况。
4 应用策略与治疗机制
细胞膜包被黑磷量子点不仅改善了纳米颗粒的药代动力学特性，更重要的是为多模式协同治疗提供了理想平台。以下是主要的应用策略及其作用机制：
4.1 单一模式治疗
光热治疗是最直接的应用方式。近红外激光照射下，黑磷量子点将光能转化为热能，诱导『肿瘤』细胞发生热消融。细胞膜包被不仅提高了黑磷量子点在『肿瘤』部位的蓄积，还通过膜表面的功能分子增强了对特定『肿瘤』细胞的结合，提高了治疗的选择性。研究显示，红细胞膜包被的黑磷量子点在激光照射下可使『肿瘤』局部温度升高至50摄氏度以上，导致『肿瘤』细胞大面积坏死。
光动力治疗是另一重要应用方向。在光照下，黑磷量子点能产生活性氧，特别是单线态氧，诱导『肿瘤』细胞氧化损伤。一些研究将黑磷量子点与上转换纳米颗粒结合，构建能量转移体系，拓宽了激发光的波长范围，增强了组织穿透能力。
4.2 联合治疗模式
细胞膜包被黑磷量子点为多种治疗模式的联合提供了理想载体。化学-光热联合治疗是最常见的策略之一。例如，负载紫杉醇的红细胞膜包被黑磷量子点既能通过光热效应直接杀伤『肿瘤』细胞，又能通过化疗药物抑制微管蛋白聚合，两者协同显著提高了对耐药『肿瘤』的杀伤效果。研究表明，这种联合疗法不仅能完全消除原发性耐药『肿瘤』，还能抑制多药耐药相关蛋白的表达，逆转『肿瘤』的多药耐药性。
声动力-气体联合治疗是一种新兴策略。如巨噬细胞膜包被的黑磷量子点杂化介孔硅纳米颗粒，可在超声作用下同时产生单线态氧和一氧化碳，诱导『肿瘤』细胞凋亡并激活免疫系统。这种声-气协同疗法对深层『肿瘤』尤其具有潜力，因为超声的组织穿透能力远优于光线。
4.3 协同免疫治疗
近年来，细胞膜包被黑磷量子点在免疫治疗中的应用备受关注。其作用机制主要包括三个方面：一是通过光热/光动力效应诱导『肿瘤』细胞发生免疫原性细胞死亡，释放『肿瘤』相关抗原和损伤相关分子模式，激活抗原提呈细胞；二是细胞膜本身可作为免疫调节剂，如『肿瘤』细胞膜提供特异性抗原，血小板膜含有免疫调节分子；三是作为免疫检查点抑制剂的递送载体，实现局部高浓度释放，减少全身毒副作用。
研究表明，混合膜包被的黑磷量子点负载平台在与免疫检查点阻断剂联合应用时，能显著增强树突状细胞成熟和T细胞活化，有效抑制乳腺『肿瘤』模型的肺转移。此外，血小板膜包被的黑磷量子点能促进『肿瘤』血管正常化，改善免疫微环境，增强效应T细胞的浸润。
5 挑战与未来展望
尽管细胞膜包被黑磷量子点在『肿瘤』治疗中展现出巨大潜力，但这一领域仍面临诸多挑战，也预示着未来的发展方向。
5.1 当前面临的主要挑战
标准化生产是首先需要解决的问题。细胞膜的提取、纯化和表征缺乏统一标准，不同实验室的操作流程和产品规格差异较大，这严重影响了研究结果的可比性和重复性。建立标准化的膜分离纯化流程和质量控制体系是当务之急。
活性保持与稳定性平衡是另一大挑战。细胞膜包被的优势在于其生物学功能，但这些功能蛋白在提取、处理和储存过程中容易失活。同时，黑磷量子点在生理环境中的稳定性也需要进一步改善，防止过快降解影响治疗效果。
临床转化面临多重障碍。从实验室研究到临床应用，需要解决大规模生产、质量控制、长期毒性评价、免疫原性评估等一系列问题。此外，不同患者『肿瘤』的异质性也要求纳米平台具备一定程度的可调性和适应性。
5.2 未来发展方向
智能化响应型纳米平台是未来发展的重要方向。通过设计对环境敏感的膜材料或连接子，实现药物在『肿瘤』部位的精准释放。例如，在『肿瘤』微酸性环境中发生构象变化的肽段，或在基质金属蛋白酶过表达部位裂解的连接子，都能提高治疗的选择性。
精准化细胞膜工程将为纳米平台赋予更精细的功能。通过基因工程改造供体细胞，使其表达特定的靶向分子或功能蛋白，再提取膜用于包被，可以创建定制化的纳米颗粒。这种策略既能克服天然膜成分的异质性，又能引入新的治疗功能。
个体化治疗策略也是未来的发展趋势。利用患者自身的细胞制备个性化的膜包被纳米颗粒，既能最大程度地减少免疫排斥，又能实现高度特异性的靶向治疗。这种个体化方案虽然成本较高，但对于难治性『肿瘤』可能具有独特优势。
随着材料科学、纳米技术和生物医学的不断交叉融合，细胞膜包被黑磷量子点将在『肿瘤』治疗领域发挥越来越重要的作用。从基础的合成方法优化到复杂的体内作用机制探索，再到最终的临床应用转化，这一领域的发展需要多学科研究人员的协同创新和不懈努力。
来源产地：西安晖瑞生物
其他定制：
『肿瘤』细胞膜修饰的介孔二氧化硅包载吲哚菁绿(ICG)
『肿瘤』细胞膜修饰聚『多巴胺』纳米粒
『肿瘤』细胞膜修饰铁纳米粒子
『肿瘤』细胞膜与细菌囊泡膜融合的纳米囊泡
『肿瘤』细胞膜杂化 PLGA 纳米粒载紫杉醇，TCM@PLGA NPs@PTX
『肿瘤』细胞膜杂化透明质酸(Hyaluronic acid,HA)脂质体负载抗『肿瘤』药物紫杉醇(Paclitaxel,PTX),
『肿瘤』细胞膜杂化脂质体载紫杉醇，TCM@Lip-PTX
『肿瘤』相关巨噬细胞膜包裹的上转换纳米颗粒
猪红细胞膜包被 PLGA 纳米粒，Pig RBCM@PLGA NPs
猪红细胞膜包被脂质体，Pig RBCM@Lipo
转铁蛋白修饰红细胞膜包被 PLGA 纳米粒，Tf-RBCM@PLGA NPs
转铁蛋白修饰红细胞膜包被脂质体，Tf-RBCM@Lipo
装载叠氮胆碱的红细胞小体(AECho@RBC)
以上资料由晖瑞小编kx提供，仅用于科研！
