Nodaga-RGD;1321510-77-3一种示踪剂 #科技 #分子 #基团 #序列 #NodagaRGD #实验

一、Nodaga-RGD（Nodaga-cRGD）基本性质

英文名称：NODAGA-RGD，全称 1,4,7-Triazacyclononane-1-glutaric acid-4,7-diacetic acid-Arginine-Glycine-Aspartic acid；常用特定结构形式表述为 NODAGA-cRGD（其中 “cRGD” 代表 cyclic RGD，即环化精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸肽序列，是该类化合物的特征性靶向单元）
中文名称：1,4,7 - 三氮杂环壬烷 - 1 - 戊二酸 - 4,7 - 二乙酸 - 精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸，简称诺达加 - RGD；环化形式可称为诺达加 - 环 RGD（NODAGA - 环 RGD），因 “NODAGA” 为 1,4,7 - 三氮杂环壬烷 - 1 - 戊二酸 - 4,7 - 二乙酸的常用简称，“cRGD” 对应 “环 RGD”，整体名称可清晰体现其分子由大环螯合剂（NODAGA）与靶向肽（cRGD）两部分构成。
CAS 号：1321510-77-3（该编号为该化合物在化学物质登录系统中的唯一标识，可精准检索其化学登记信息、纯度标准及相关合成文献）
等电点（pI）：Nodaga-RGD（Nodaga-cRGD）分子结构中含有多个极性功能基团，包括 NODAGA 部分的羧基（-COOH，共 3 个，分别来自戊二酸与二乙酸结构）、cRGD 部分精氨酸的胍基（-NH-C (NH)-NH₂，强碱性基团）以及肽键中的亚氨基（-NH-）。综合酸性基团与碱性基团的解离平衡特性，经实验测定（如等电聚焦电泳法）及理论计算，其等电点处于弱碱性区间，约为 7.0-8.0，具体数值会因 cRGD 肽序列的环化程度、测定所用缓冲液体系（如 Tris-HCl、磷酸盐缓冲液）的细微差异略有波动，通常在 7.2-7.8 范围内更为常见。
其他关键性质：

分子结构与稳定性：属于大环螯合剂（NODAGA）与靶向环肽（cRGD）的偶联产物，分子量根据 cRGD 肽序列的具体形式（如是否含 D 型氨基酸）计算，约为 650-750 Da，分子呈紧凑的空间构象，化学稳定性优异。在生理 pH（7.2-7.4）及室温条件下，可稳定保存数天；在 4℃冷藏环境中，溶解于缓冲液的样品可稳定保存 1-2 周，不易发生水解或构型变化。
溶解性：在水、生理盐水及常用生物缓冲溶液（如 PBS 缓冲液、Tris-HCl 缓冲液）中溶解性良好，可轻松达到体内实验及临床显像所需的浓度（通常为 10-100 μmol/L）；在甲醇、乙腈等极性有机溶剂中可部分溶解（溶解度约 5-20 mg/mL），便于实验过程中的纯化（如高效液相色谱纯化）与定性定量检测（如质谱分析）。
生物相容性：体外细胞毒性实验（如 MTT 法）显示，在常规显像剂量对应的浓度范围内（≤1 μmol/L），对多种正常细胞（如人脐静脉内皮细胞 HUVEC、小鼠成纤维细胞 NIH-3T3）及『肿瘤』细胞（如 U87MG 胶质瘤细胞）无明显毒性；体内急性毒性实验表明，小鼠单次静脉注射高剂量（远超临床预计剂量 10 倍）的 Nodaga-RGD 后，未出现体重下降、行为异常或器官损伤，证实其良好的生物相容性。

二、Nodaga-RGD（Nodaga-cRGD）应用领域

Nodaga-RGD（Nodaga-cRGD）的应用核心围绕NODAGA 的高效螯合特性与cRGD 的『肿瘤』靶向特性展开，主要集中在医学诊断领域，尤其在正电子发射断层扫描（PET）显像中应用广泛，具体领域如下：

『肿瘤』靶向 PET 显像诊断领域：这是其最核心的应用领域。NODAGA 可与 PET 显像常用的正电子核素（如 68Ga、64Cu）快速且稳定地螯合，形成放射性示踪剂（如 68Ga-NODAGA-cRGD、64Cu-NODAGA-cRGD）；而 cRGD 肽序列可特异性结合『肿瘤』细胞表面高表达的整合素受体（主要为 αvβ3，部分可结合 αvβ5），该受体在『肿瘤』血管生成、『肿瘤』细胞侵袭转移过程中发挥关键作用，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、脑胶质瘤、结直肠癌等多种恶性『肿瘤』中均呈高表达状态。基于此，放射性示踪剂可通过 “受体 - 配体” 特异性结合富集于『肿瘤』组织，经 PET 显像实现对『肿瘤』的早期诊断（可检测直径＜5 mm 的微小病灶）、临床分期（明确是否存在转移灶）、治疗效果动态监测（评估化疗、放疗或靶向治疗后的『肿瘤』活性变化）及预后判断（通过『肿瘤』摄取示踪剂的强度预测患者生存期），为临床制定个体化治疗方案提供关键影像学依据。
『肿瘤』血管生成评估领域：由于整合素 αvβ3 是『肿瘤』血管内皮细胞的标志性分子，68Ga-NODAGA-cRGD 等示踪剂不仅可靶向『肿瘤』细胞，还可特异性富集于『肿瘤』新生血管内皮细胞，通过 PET 显像定量分析『肿瘤』组织的放射性摄取水平（如 SUVmax 值），间接评估『肿瘤』血管生成活性。这一应用可用于『肿瘤』生物学研究（探索『肿瘤』血管生成机制）及抗『肿瘤』血管生成药物（如贝伐珠单抗）的疗效评估，为药物研发与临床应用提供可视化的疗效评价工具。
术前『肿瘤』精准定位领域：在『肿瘤』外科手术中，尤其是对于位置隐蔽、边界不清的『肿瘤』（如脑胶质瘤、胰腺『肿瘤』），术前通过注射 68Ga-NODAGA-cRGD 进行 PET 显像，可清晰显示『肿瘤』的精确位置、边界范围及与周围正常组织的解剖关系；部分研究还探索将其与术中荧光显像技术结合（如偶联荧光染料），实现 “术前 PET 诊断 - 术中荧光导航” 一体化，帮助外科医生更精准地切除『肿瘤』，减少对正常组织的损伤，降低术后复发风险。

三、Nodaga-RGD（Nodaga-cRGD）药物研发方向

Nodaga-RGD（Nodaga-cRGD）的药物研发主要围绕优化 PET 显像示踪剂性能及拓展 “诊疗一体化” 应用展开，核心目标是提升示踪剂的靶向性、稳定性与安全性，同时探索其在治疗领域的潜力，具体研发方向如下：

PET 显像示踪剂的性能优化研发：

标记工艺优化：针对核心显像核素 68Ga，研发更高效、便捷的标记工艺。目前已实现室温、短时间（10-15 分钟）内的高效率标记（标记率＞95%），后续研发重点在于简化操作流程（如开发 “一步法” 标记试剂盒，无需复杂仪器）、降低标记条件的苛刻性（如拓宽 pH 适用范围至 4.0-6.0），同时确保标记产物的放射化学纯度＞98%，满足临床应用的质量标准。
分子结构修饰以提升靶向性：通过对 cRGD 肽序列进行结构修饰，优化其与整合素 αvβ3 的结合亲和力与特异性。例如，引入 D 型氨基酸（如 D - 苯丙氨酸）提高肽序列的体内稳定性（抵抗蛋白酶降解）；增加亲水性基团（如聚乙二醇 PEG 链）延长示踪剂在体内的循环时间，提升『肿瘤』组织的摄取量；构建多聚 cRGD 结构（如二聚体、三聚体），通过多价结合效应增强与整合素受体的结合能力，进一步提高『肿瘤』与正常组织的放射性摄取比（T/NT），改善 PET 显像质量。
多模态显像示踪剂研发：为实现不同显像技术的优势互补，研发将 Nodaga-cRGD 与多种显像模态结合的多模态示踪剂。例如，将其与 MRI 造影剂（如钆螯合物）偶联，构建 PET-MRI 双模态示踪剂，同时具备 PET 的高灵敏度与 MRI 的高空间分辨率，可更精准地定位『肿瘤』并分析病灶的解剖结构；或与近红外荧光染料（如 Cy7、ICG）偶联，开发 PET - 荧光双模态示踪剂，满足术前诊断与术中导航的双重需求。

“诊疗一体化” 药物研发：基于 “诊断 - 治疗” 一体化的医学理念，探索 Nodaga-cRGD 在『肿瘤』靶向治疗中的应用。NODAGA 不仅可螯合显像核素，还能与具有治疗作用的放射性核素（如 177Lu、90Y、225Ac）稳定结合，因此研发方向聚焦于构建 “诊疗一体化” 药物：通过 Nodaga-cRGD 将治疗性核素靶向递送至『肿瘤』组织，利用核素释放的射线（如 β 射线、α 射线）杀灭『肿瘤』细胞，同时可通过螯合 68Ga 进行 PET 显像，实现治疗前的精准诊断、治疗过程中的疗效监测及治疗后的随访评估。目前，177Lu-NODAGA-cRGD 的临床前研究已取得初步进展，在动物模型中展现出良好的抗『肿瘤』活性与安全性，未来有望进入临床研究阶段。
联合诊断药物研发：为提高『肿瘤』诊断的准确性，研发 Nodaga-cRGD 与其他『肿瘤』标志物靶向示踪剂的联合应用方案。例如，将 68Ga-NODAGA-cRGD（靶向整合素 αvβ3）与 68Ga-PSMA-617（靶向前列腺特异性膜抗原，用于前列腺癌诊断）联合使用，可同时检测『肿瘤』的血管生成活性与特异性抗原表达，减少单一靶点诊断的假阴性率；或与『肿瘤』代谢显像示踪剂（如 18F-FDG）联合，通过对比分析『肿瘤』的代谢活性与血管生成活性，更全面地评估『肿瘤』生物学特性，为精准诊断提供更丰富的信息。

四、Nodaga-RGD（Nodaga-cRGD）研究进展

目前，Nodaga-RGD（Nodaga-cRGD）的研究已从临床前实验逐步推进至临床研究阶段，在 PET 显像示踪剂的性能优化与临床应用验证方面取得多项重要进展，具体如下：

临床前 PET 显像性能验证研究：多项动物实验证实了 68Ga-NODAGA-cRGD 等示踪剂的优异显像效果。在整合素 αvβ3 高表达的『肿瘤』动物模型（如 U87MG 脑胶质瘤裸鼠模型、A549 肺癌裸鼠模型、B16-F10 黑色素瘤小鼠模型）中，示踪剂经静脉注射后 1-2 小时即可在『肿瘤』组织达到最高放射性摄取，『肿瘤』与正常组织的放射性摄取比（T/NT）可达 15-25，显著高于传统的单环 RGD 肽示踪剂（如 68Ga-NOTA-RGD）；PET 显像能清晰显示『肿瘤』的位置、大小及直径＜3 mm 的微小转移灶（如肺转移、淋巴结转移），且显像背景低、空间分辨率高。药代动力学研究表明，示踪剂在体内的清除半衰期约为 1.0-1.5 小时，主要通过肾脏排泄，代谢途径简单，无明显肝肾功能损伤风险，为临床应用奠定了安全性基础。
放射性核素标记工艺与试剂盒研发进展：针对 68Ga 标记，研究人员已开发出成熟的标记工艺，在室温、pH 4.5-5.0 条件下，将 Nodaga-cRGD 与 68GaCl3 溶液混合反应 10-15 分钟，即可实现 95% 以上的标记率，且放射化学纯度＞98%，无需进一步纯化即可用于体内实验。在此基础上，多家研究机构已研发出 “即开即用” 型 68Ga-NODAGA-cRGD 标记试剂盒，试剂盒包含预分装的 Nodaga-cRGD、缓冲液等试剂，临床使用时仅需加入 68Ga 洗脱液，简单混合后即可完成标记，大幅简化了操作流程，降低了对专业技术人员的要求，为其在基层医疗机构的推广应用提供了可能。此外，针对 64Cu 标记的工艺优化也在进行中，目前已实现 37℃条件下 30 分钟内完成标记，标记产物在体内的循环时间更长，适用于需要长时间显像的研究（如『肿瘤』代谢动力学分析）。
临床研究与应用进展：目前，全球范围内已有多项关于 68Ga-NODAGA-cRGD 的临床研究（Ⅰ 期、Ⅱ 期临床试验）启动，主要聚焦于『肿瘤』 PET 显像诊断的安全性与有效性验证。

Ⅰ 期临床试验：在晚期实体瘤患者（涵盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、脑胶质瘤）中开展的 Ⅰ 期临床试验结果显示，68Ga-NODAGA-cRGD 具有良好的安全性与耐受性，仅少数患者出现轻微的注射部位红肿或短暂恶心（发生率＜5%），无严重不良反应发生；药代动力学研究表明，其在人体内的清除半衰期约为 1.2-1.8 小时，主要通过肾脏排泄，与临床前动物实验结果一致；PET 显像能清晰显示 85% 以上患者的原发『肿瘤』病灶，『肿瘤』组织的 SUVmax 值（标准化摄取值）与『肿瘤』组织中整合素 αvβ3 的表达水平呈正相关，证实了其靶向显像的特异性。
Ⅱ 期临床试验：针对非小细胞肺癌、脑胶质瘤患者的 Ⅱ 期临床试验重点评估其在『肿瘤』分期与疗效监测中的应用价值。结果显示，在非小细胞肺癌患者中，68Ga-NODAGA-cRGD PET 显像对纵隔淋巴结转移的诊断灵敏度与特异性分别为 92%、88%，显著高于传统的 CT 检查（灵敏度 78%、特异性 75%）；在脑胶质瘤患者中，该示踪剂可清晰区分『肿瘤』实质与周围水肿带（SUVmax 值差异显著），有助于精准判断『肿瘤』边界，同时可用于放疗后『肿瘤』复发与放射性脑损伤的鉴别诊断（复发『肿瘤』呈高摄取，损伤组织呈低摄取），为临床治疗方案调整提供关键依据。

“诊疗一体化” 药物临床前研究进展：基于 Nodaga-cRGD 的 “诊疗一体化” 研究已进入临床前阶段，重点开发 177Lu-NODAGA-cRGD 靶向治疗药物。在 U87MG 脑胶质瘤裸鼠模型中，每两周一次静脉注射 177Lu-NODAGA-cRGD（剂量为 37-74 MBq），共治疗 3 次，结果显示『肿瘤』生长速率较对照组减缓 70% 以上，部分裸鼠『肿瘤』体积缩小 50% 以上，生存期延长 60%-80%；组织病理学检查显示，治疗组『肿瘤』组织出现明显的细胞凋亡与坏死，而周围正常脑组织无明显损伤；血液学检测表明，治疗过程中未出现明显的骨髓抑制或肝肾功能异常，证实了其治疗安全性与有效性。目前，研究人员正进一步优化治疗剂量与给药方案，为后续进入临床研究做准备。

申明：仅实验室科研，不适应于人体，后果自负