每年秋天，神经科学界的目光都会聚焦于一场盛会——美国神经科学学会年会（SfN）。作为全球规模最大、水平最高的神经科学盛会，SfN年会无疑是该领域发展的“风向标”和“指南针”。星智云开作为专注于神经研究方向的服务供应商（CRO），今年11月同样会亲临 San Diego 现场，为大家带来第一手 Neuroscience 2025 研究资讯。在此之前，将会推出一系列前瞻分析，敬请期待！
PSTR066.01：姜黄素衍生物ShigaY-51的神经保护作用
核心发现：本研究证实，一种名为ShigaY-51 (SY51) 的新型氟化姜黄素衍生物，在SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞模型中，能够显著减轻由Aβ寡聚体诱导的细胞毒性，有效提升细胞存活率。
亮点：该研究展示了SY51作为一种新型小分子化合物的双重潜力：它不仅基于其选择性结合Aβ寡聚体的特性，为活体¹⁹F-MRI成像检测提供了可能，更在本实验中直接证明了其缓解Aβ寡聚体直接神经毒性的治疗功能，这种“诊疗一体化”的设计思路为阿尔茨海默病的药物开发提供了新颖的方向。
PSTR066.02：双Sigma受体调节剂通过调控未折叠蛋白反应对抗Aβ毒性
核心发现：本研究证实，新型双Sigma受体调节剂BBZI能够通过调控IRE1介导的未折叠蛋白反应通路，在Aβ胁迫的SH-SY5Y细胞中发挥神经保护作用。具体而言，BBZI能上调适应性的XBP1通路，同时下调导致凋亡的终端通路成分（TXNIP, JNK, NFκB），并最终显著提升神经元的活力。
亮点：该研究揭示了Sigma受体调控在阿尔茨海默病治疗中的一个新颖作用机制。BBZI作为一种双受体调节剂，其优势在于能同时作用于细胞应激反应的多个关键节点，将内质网应激信号从促凋亡方向引导至促适应方向，这为开发通过管理细胞内部应激状态来实现神经保护的多靶点疗法提供了有力的实验证据。
PSTR066.03：脯氨酰寡肽酶配体通过激活PP2A减少tau蛋白聚集和神经炎斑
核心发现：研究发现新型脯氨酰寡肽酶配体HUP-46在阿尔茨海默病体外模型中表现出多重保护作用。该化合物通过激活蛋白磷酸酶2A，显著降低tau蛋白磷酸化和总tau水平，同时通过提高LC3BII/LC3BI比值和减少LAMP1来逆转自噬体和溶酶体的运输阻滞，最终减少由Aβ寡聚体诱导的神经炎斑形成。
亮点：该研究揭示了HUP-46通过调控PP2A活性这一关键机制，同时作用于tau蛋白病理和自噬-溶酶体系统，展现了多靶点治疗的优势。特别值得注意的是，该配体能够改善轴突运输功能，直接针对神经炎斑形成这一早期病理事件，为干预疾病早期进程提供了新的思路。结合研究团队此前在tau转基因小鼠中观察到的疾病修饰效果，HUP-46展现出成为阿尔茨海默病疾病修饰疗法的良好潜力。
PSTR066.04：异戊烯基喹啉羧酸PQA-18作为靶向神经炎症和自噬的潜在AD治疗药物
核心发现：本研究报道了化合物PQA-18在阿尔茨海默病治疗中的双重作用机制。该化合物通过稳定靶向神经炎症和细胞骨架调节因子，在SH-SY5Y/HMC3共培养模型中显示出抗神经炎症活性，同时利用网柄菌模型证实其能够调节自噬活性，特别是诱导晚期自噬基因表达。
亮点：该研究的创新性在于采用计算与实验相结合的策略，通过网络药理学和分子对接确认PQA-18的双重靶向能力，并在细胞模型中验证其同时调节神经炎症和自噬的效能。特别值得注意的是，PQA-18在无Aβ应激条件下仍能维持细胞骨架稳定并促进神经保护，显示出其作为疾病修饰疗法的独特优势，为开发针对神经炎症和自噬通路的AD治疗药物提供了新的候选分子。
PSTR066.06：氨甲酰化促红细胞生成素与胰岛素样生长因子-1在阿尔茨海默病中的神经保护作用
核心发现：本研究评估了两种神经营养因子——氨甲酰化促红细胞生成素（CEPO） 和胰岛素样生长因子-1（IGF-1） 在5xFAD小鼠模型中的神经保护效果。研究发现，在雄性5xFAD小鼠中，单独使用CEPO或IGF-1治疗能够显著改善莫里斯水迷宫测试中的认知缺陷，且这种保护效果从6月龄持续至9月龄。然而，在雌性小鼠中，这两种神经营养因子均未显示出显著的保护作用。此外，联合使用CEPO和IGF-1并未产生比单一药物更优的疗效。
亮点：该研究首次系统评估了CEPO与IGF-1联合治疗在AD模型中的效果，并揭示了神经营养因子治疗的性别特异性差异这一重要现象。研究结果表明，在雄性AD小鼠中，单一神经营养因子治疗足以提供持续的认知保护，这为开发基于神经营养因子的AD治疗策略提供了重要的临床前证据，同时强调了在AD治疗研究中考虑性别差异的必要性。
PSTR066.07：全反式维甲酸与伏立诺他通过Nrf2-ARE通路协同保护神经元抵抗氧化应激
核心发现：本研究证实全反式维甲酸（ATRA）与组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他（VOR） 在联合使用时，能够通过Nrf2-ARE通路发挥协同抗氧化作用。该联合治疗方案显著减轻了过氧化氢诱导的脂质过氧化、线粒体功能障碍、DNA🧬断裂和细胞凋亡，并显示出对核Nrf2转运的调节作用。
亮点：该研究创新性地将表观遗传调节剂伏立诺他与ATRA联用，证实了两者在抗氧化应激中的协同效应。研究不仅从多个层面（脂质过氧化、线粒体功能、DNA🧬完整性、细胞凋亡）系统评估了联合治疗的神经保护效果，还初步揭示了其通过Nrf2通路发挥作用的机制，为开发针对氧化应激的阿尔茨海默病联合治疗策略提供了重要的实验依据。
PSTR066.08：神经营养因子-α1/羧肽酶E基因治疗及其模拟物在阿尔茨海默病治疗中的应用
核心发现：本研究开发了针对阿尔茨海默病的AAV-NF-α1/CPE基因治疗和小分子CPE模拟物两种治疗策略。基因治疗在3xTg AD小鼠模型中显示出显著疗效，包括逆转认知缺陷、减少APP和tau病理蛋白表达、增强自噬和突触发生。同时，研究团队通过高通量筛选发现了两种高效的CPE模拟物R9和R10，它们与5-HTR1E受体具有高亲和力，并能有效激活ERK-BCL2神经保护通路。
亮点：该研究创新性地提出了从基因治疗到小分子药物的双重治疗策略，展现了完整的转化医学思路。它先通过基因治疗验证了CPE靶点的有效性，然后立刻转向开发更具转化前景的小分子药物。特别值得关注的是，发现的CPE模拟物R9和R10与受体的结合亲和力显著优于天然CPE，显示出优异的药物开发潜力。研究不仅验证了基因治疗的效果，还通过小分子模拟物解决了临床应用的侵入性问题。
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