弗吉尼亚理工（Virginia Tech）的 Debswapna Bhattacharya 团队在《细胞系统》（Cell Systems）期刊上发表了一篇文章。
他们开源了一个名为ProRNA3D-single的AI工具。这东西只靠一条蛋白质序列和一条RNA序列，就能预测出它俩搅和在一起之后的三维立体结构。
在这个赛道上，即便是DeepMind大名鼎鼎的AlphaFold 3，表现也只能算差强人意。
AI预测界的旧王与新贵
生命活动的核心，很多时候就是蛋白质和RNA这对CP在干活，比如基因调控、病毒复制。搞清楚它俩是怎么抱在一起的，也就是解析出复合结构，就能从根本上理解很多疾病，开发新药。
但这件事，非常难。
传统的实验方法，比如X射线🩻晶体学、冷冻电镜（cryo-EM）、核磁共振（NMR），要么样品难搞，要么太贵太慢，要么只能看小个头的分子。结果就是，在庞大的蛋白质结构数据库（PDB）里，带RNA的结构连2%都不到，缺口巨大。
于是，大家把希望寄托在计算方法上，尤其是AI。
AI界的王者AlphaFold 2在蛋白质结构预测上封了神，但它的升级版AlphaFold 3，在预测蛋白质-RNA复合物这个更复杂的任务上，却栽了跟头。根据公开数据，AlphaFold 3的测试集平均iLDDT（互作局部距离差异检验，可以理解为预测互作界面的准确分）只有39.4分。
另一个来自华盛顿大学贝克实验室的知名工具RoseTTAFold2NA（RF2NA），分数更惨，只有19.0。
这些工具都依赖一个叫多重序列比对（MSA）的东西。简单说，就是把一堆沾亲带故的序列放一起比对，从中寻找进化的蛛丝马迹来推断结构。可蛋白质和RNA的联合MSA数据，稀疏得可怜，噪声还大，严重拖了后腿。
ProRNA3D-single的出现，就是来解决这个难题的。它不需要MSA，直接单挑，只用一条序列输入。结果显示，它的表现“令人信服地超越了包括AlphaFold 3在内的当前最先进方法，尤其是在进化信息有限的情况下”。
尤其是在进化信息稀缺的场景，比如预测新冠病毒（SARS-CoV-2）的RNA如何与人体蛋白勾结时，AlphaFold 3的准确率大幅下降，ProRNA3D-single却稳如泰山。
底气来自“生物语言模型”
ProRNA3D-single站在了巨人的肩膀上。
这个巨人，就是生物语言模型（bio LLMs）。你可以把它理解成生物界的ChatGPT，只不过它读的不是人类语言，而是蛋白质和RNA的序列“语言”。
ProRNA3D-single用了两个顶级的语言模型：
一个是Meta AI开发的ESM-2（第二代进化尺度模型），它“读”了2.5亿条蛋白质序列，对蛋白质的语言模式了如指掌。
另一个是北京大学和深圳湾实验室联合开发的RNA-FM（RNA基础模型），它“读”了上百万条RNA序列，是RNA界的语言大师。
当一条蛋白质和RNA序列被输入，这两个模型会分别输出一串数字，也就是“嵌入”。这串数字里，已经包含了序列自身隐含的进化和结构信息，从而摆脱了对外部MSA数据库的依赖。
有了高质量的嵌入，ProRNA3D-single开始了自己的骚操作，分三步走：
第一步，画图。它把蛋白质和RNA的嵌入信息，变成两张结构感知图。图里的每个点是一个氨基酸或核苷酸，点之间的连线代表它们的距离。
第二步，配对。这是最核心的创新。它用一个叫“配对模块”的东西，把两张图融合起来。这个模块里有个关键技术叫“几何注意力层”。普通的注意力机制只关心序列位置，而几何注意力机制能同时理解三维空间的几何约束，比如距离、角度、方向。它通过多头注意力机制，模拟多体互作，最终输出一张蛋白质-RNA的互作原子图谱，上面标明了哪里可能接触、距离多远、方向如何。
第三步，建模。有了这张精细的图谱，就等于有了施工蓝图。ProRNA3D-single把图谱信息转化成几何约束，然后用优化算法和分子动力学（MD）模拟，像搭积木一样，快速生成初始结构，再精细打磨，最终输出一个标准的PDB格式三维结构文件。
整个过程基于Python和PyTorch框架，在一块『英伟达』（NVIDIA）A100显卡上，预测一个中等大小的复合物（比如100个残基的蛋白+50个核苷酸的RNA），也就一个小时左右。
这玩意儿到底能干啥
ProRNA3D-single最直接的应用，是给RNA靶向药物的研发踩上一脚油门。
过去，药物研发主要盯着蛋白质靶点。现在，RNA靶向药成了新风口，它特异性高，副作用小。人类基因组里大概有1500个RNA结合蛋白（RBPs）和疾病有关，其中好几百个都被认为是“可成药”的靶点。但想设计药物，首先得知道靶点的三维结构，ProRNA3D-single正好能提供这个关键信息。
具体来说，有三大应用场景：
首先是抗病毒。病毒的复制、组装，处处离不开病毒RNA和宿主蛋白质的相互作用。比如新冠病毒的聚合酶就需要和人体蛋白结合才能干活。用ProRNA3D-single预测出这些结合界面，就能为设计药物、阻断病毒复制提供精确的“靶子”。
其次是神经退行性疾病。在阿尔茨海默病、渐冻症（ALS）里，像TDP-43这样的RNA结合蛋白会异常聚集，这是核心病理特征。ProRNA3D-single可以预测这些蛋白和RNA的正常及异常结合模式，帮助科学家理解病变是如何发生的。
再者是『肿瘤』治疗。很多癌症的发生，都和异常的RNA-蛋白互作有关，它们会激活癌基因，或者让抑癌基因沉默。比如MYC基因的信使RNA（mRNA）和一种叫IGF2BP1的蛋白结合后会变得更稳定，从而促进『肿瘤』生长。ProRNA3D-single可以帮助找到这些关键的互作，为开发靶向治疗提供思路。
弗吉尼亚理工官方新闻稿里，Bhattacharya教授说得很直白：“我们的终极目标是加速药物发现过程，阻止RNA病毒与宿主蛋白的相互作用，从而在疫情大流行之前阻止感染，或者抑制阿尔茨海默病中RNA结合蛋白的异常功能。”
开源、局限与未来
Bhattacharya团队遵循“开放科学”原则，把ProRNA3D-single的代码、预训练模型和文档全部放在了GitHub上开源。
当然，ProRNA3D-single也不是完美的。
团队在论文里坦诚，当前版本主要处理单链RNA，对双链RNA支持还不够；输出的是静态结构，没法模拟分子间相互作用的动态过程；也没考虑蛋白质翻译后修饰的影响。而且，对于特别巨大的复合物，预测精度也会下降。
这些也是他们未来的改进方向：支持多链RNA、结合分子动力学做动态建模、引入修饰信息、用分层策略搞定大分子机器。
数据方面，由于训练数据主要来自PDB数据库，存在一定偏差。比如，数据库里的物种主要是人、酵母、细菌，RNA类型也集中在核糖体RNA（rRNA）和转运RNA（tRNA）上，与疾病直接相关的复合物占比不到15%。团队已经采用了一些技术手段来缓解这些偏差。
从AlphaFold的横空出世，到ProRNA3D-single的精准打击，AI正在以一种超乎想象的速度，深入到生命科学最核心的领域。
AI已经开始预测生命的微观结构了，用AI优化甚至创造新物种将成为可能吗？
参考资料：
https://www.cell.com/cell-systems/abstract/S2405-4712(25)00233-9
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405471225002339
https://github.com/facebookresearch/esm
https://academic.oup.com/nar/article/52/1/e3/7369930
https://github.com/Bhattacharya-Lab/ProRNA3D-single
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.27.605468v1.full-text
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