FGF23：家族靶向治疗先行者(braf基因靶向药)

成纤维细胞生长因子23（FGF23）属于FGF19亚家族成员，由成骨细胞、骨细胞和骨髓合成，是磷酸盐和钙稳态的重要调节剂，同时与铁稳态、炎症和红细胞生成也有关。

（数据来源AlphaFold）

FGF23由251个氨基酸组成，属于内分泌型胞外蛋白，1-24区段为信号肽引导分泌，主功能域为25-251区段，也是野生型FGF23的全长形式，包括一对二硫键、2个糖基化位点以及1个磷酸化位点氨基酸修饰。

（数据来源Uniprot）

FGF2与FGF1同作为FGF1亚家族成员，最大的不同在于N端前导肽的长度。

（FGF2与FGF1氨基酸序列比对）

FGF23的许多重要结构和生理意义都涉及其C末端，具有生理活性的全长FGF23的循环水平受C端高度保守的蛋白水解切割位点（Arg176到Arg179处存在弗林蛋白酶转化酶原识别位点）的调节。同时FGF23经历了多个翻译后修饰，这些修饰影响了FGF23对蛋白水解的稳定性和敏感性：由细胞外激酶家族成员20C(FAM20C)在其Ser180处的磷酸化防止多肽N-乙酰半乳糖氨基转移酶3 (GALNT3)对其翻译后O-糖基化，缺乏O-糖基化使得FGF23易被水解为25-179和180-251两个失活区段。

（数据来源Edmonston D, et al. Nat Rev Nephrol. 2025）

在信号传递上，FGF23对辅助受体α-Klotho (KL)以依赖性或非依赖性方式激活FGFR1c、FGFR3和FGFR4，大部分情况下FGFR1c是FGF23的主要内分泌受体，且受α-Klotho介导。

（数据来源Bryan B Ho, et al. J Mol Endocrinol. 2025）

α-Klotho将FGF23与FGFR1c的结合亲和力提高了20倍，稳定的FGF23、FGFR1c胞外域和α-Klotho三元复合物其二聚化和受体激活仍然依赖于硫酸乙酰肝素（HS），从而激活下游通路。

（数据来源Chen G, et al. Nature. 2018）

作为一种骨和骨髓衍生激素，FGF23对维持磷酸盐稳态至关重要，主要通过MAPK（ERK1和2以及Akt）途径作为PTH代谢的调节剂发挥作用，抑制肾脏中维生素D3合成来降低血清磷酸盐水平。FGF23缺乏会导致高磷血症和异位钙化，而FGF23过量会导致低磷血症、骨骼缺陷及肾脏相关疾病。

（数据来源Phuc P, et al. Cells. 2025）

越来越多的局部和全身因子调节FGF23转录和切割以控制整体FGF23活性及含量，涉及许多不同的器官系统，例如慢性肾病(CKD)和急性肾损伤(AKI)患者中，通过炎症、缺铁、贫血和代谢相关途径影响FGF23。

（数据来源Simic P, et al. Curr Osteoporos Rep. 2025）

基于FGF23在许多人类疾病中发挥的重要作用，也一直是治疗药物发展的理想目标，包括开发识别多种FGF23形式的检测诊断抗体。

（数据来源Edmonston D, et al. Nat Rev Nephrol. 2025）

目前关于FGF23的治疗药物走在最前列的是Kyowa Hakko Kirin公司的KRN23（Burosumab，商品名Crysvita，一种抗FGF23重组全人源IgG1单克隆抗体，可结合 FGF23 并阻断其生物活性），于2018年4月18日FDA批准上市，用于治疗1岁及以上儿童和成年人的X-连锁低磷性佝偻病（XLH，主要特征是血清中磷酸盐水平低下，引起骨骼畸形、发育不良），显着改善了患儿的佝偻病严重程度和生长情况。

（数据来源Kyowa Hakko Kirin官网）

FGF23的内分泌作用如今已得到充分证实，被调节的三个主要步骤：转录、翻译后修饰和肽切割。然而，不同组织中的多重旁分泌效应研究较少，此外，FGF23在生理和病理生理条件下的调控尚不明确，包括转录和转录后机制，为了更好地了解完整的FGF23调节意义，进一步的研究是必要的。