混合水凝胶-细胞外基质支架识别心脏衰老的生化和机械特征(水凝胶液体)

研究背景

• 问题：心脏老化伴随细胞外基质（ECM）重塑，导致心脏功能障碍，但ECM的生化和机械特性如何协同调控心脏成纤维细胞（CFs）行为尚不清楚。
• 挑战：传统模型无法独立调控ECM的生化组成（配体）和机械刚度（硬度），难以解析其具体作用。

研究方法（DECIPHER平台）

• 技术：开发新型混合支架（DECIPHER），通过聚丙烯酰胺（PA）水凝胶与脱细胞心脏组织结合，实现：
• 保留原生ECM的配体组成和三维架构（胶原蛋白、层粘连蛋白等）。
• 独立调控刚度（模拟年轻心脏~10 kPa vs. 老年心脏~40 kPa）。
• 验证：脱细胞后ECM成分保留>95%胶原蛋白，结构无显著破坏；动态力学分析证实支架具有生理相关的粘弹性。

关键发现

1. ECM配体主导细胞行为：

• 年轻ECM（无论软硬）可抑制CFs激活（如降低α-SMA表达），逆转老年CFs的衰老表型。
• 老年ECM（无论软硬）促进CFs激活和纤维化，加速年轻CFs衰老。

1. 机械刚度的次要作用：

• 高刚度单独可部分激活CFs，但效应被年轻ECM配体覆盖（如老年CFs在软-年轻ECM上表现“年轻化”）。

1. 分子机制：

• 配体调控：年轻ECM通过整合素（如α11β1）和DDR2受体抑制衰老通路（p53/p21）。
• 力学调控：高刚度激活YAP核转位和肌动蛋白应力纤维，但依赖ECM配体背景。

1. 原生架构的重要性：

• 传统重构ECM（失去原生结构）无法复现DECIPHER的效果，强调三维架构的必要性。

临床意义

• 治疗靶点：靶向恢复年轻ECM的配体组成（如特定胶原蛋白比例）可能比单纯降低组织刚度更有效。
• 应用前景：DECIPHER平台可推广至其他器官老化研究，助力开发基质靶向的『抗衰老』疗法。

总结

该研究通过创新材料平台，首次解耦ECM配体与机械信号，揭示配体组成在心脏老化中的主导作用，为逆转心脏纤维化提供新思路。