阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），这个让无数家庭谈之色变的神经退行性疾病，其发病机制一直是科学界的“未解之谜”。近年来，随着基因研究的深入，一个名为BIN1的基因逐渐进入视野，成为继APOE之后最受关注的AD遗传风险因子之一。2025年5月发表在《Trends in Neurosciences》的最新综述“BIN1 and Alzheimer’s disease: the tau connection”揭示：BIN1作为AD第二大遗传风险因子，通过直接调控tau蛋白病理，驱动疾病进程。这一发现或将颠覆传统认知，为AD治疗开辟新方向。
一、BIN1是谁？为何被称为AD的“二号通缉犯”？
基因定位：全基因组研究（GWAS）锁定BIN1是仅次于APOE的AD最强风险基因（OR=1.16, P=6.1×10⁻¹¹⁵）。
多面手蛋白：BIN1调控细胞内吞、囊泡运输和细胞骨架动态，在神经元、小胶质细胞和少突胶质细胞中广泛表达。
复杂身份：存在16种亚型，其中脑特异性亚型（Isoform 1）在神经元中表达，与AD病理直接相关。
神经元专属：异构体1（BIN1 iso1）富含CLAP结构域，特异性表达于神经元，尤其在突触部位富集。
胶质细胞主力：异构体9（BIN1 iso9）广泛表达于少突胶质细胞和小胶质细胞，与AD脑内的炎症反应可能相关。
肌肉特供：异构体8（BIN1 iso8）则主要在骨骼肌中表达，这也解释了为何BIN1突变会导致肌肉疾病（如中央核肌病）。
BIN1亚型及其组织特异性表达
这种“细胞特异性”表达模式为AD的病理机制提供了重要线索。例如，AD患者脑内神经元中的 BIN1 iso1 表达下降，而少突胶质细胞中的 BIN1 iso9 表达上升，这种“此消彼长”可能打破突触稳态，促进tau蛋白异常聚集。
二、突触dys function：BIN1的“主战场”
突触是神经元交流的“驿站”，也是AD最早受损的区域之一。BIN1通过调控内吞作用和细胞骨架动态，在突触功能中扮演核心角色：
突触囊泡循环：在突触前膜，BIN1通过BAR结构域感知膜曲率，与动力蛋白（dynamin）、网格蛋白（clathrin）等合作，介导突触囊泡的内吞和再循环。敲除BIN1的小鼠表现出突触前囊泡释放减少，空间记忆受损。
树突棘塑形：在突触后膜，BIN1通过调节肌动蛋白骨架和回收内体，维持树突棘的形态和功能。敲低BIN1会导致树突棘头部增大、蘑菇状棘减少，突触可塑性受损。
钙离子通道调控：BIN1还与L型钙离子通道（LVGCCs）相互作用，调控神经元兴奋性。BIN1 缺失的人类神经元表现出LVGCCs过度激活，突触活动异常。
这些发现提示，BIN1的功能紊乱可能通过破坏突触传递和可塑性，成为AD认知障碍的“导火索”。
三、BIN1与tau蛋白的“致命纠缠”
传统AD研究聚焦β淀粉样蛋白（Aβ），但新证据表明：BIN1只与tau病理相关，与Aβ无关。其分子机制如下：
BIN1-tau相互作用及其双重磷酸化
矛盾发现：部分动物模型中BIN1过表达减轻tau病理，另一些模型却加重扩散。这种差异可能与细胞类型特异性亚型表达有关，是未来研究重点。
四、BIN1如何破坏大脑“通讯站”？
突触功能障碍是AD早期标志，BIN1在此扮演双重角色：
突触前调控：调控神经递质囊泡释放，BIN1缺失导致突触蛋白（如bassoon、synaptoporin）簇减少，释放概率下降。
突触后破坏：通过Arf6蛋白调控膜受体循环，BIN1异常引起树突棘形态改变（蘑菇型棘增多），损害谷氨酸能信号传递。
过度活跃：BIN1-Isoform1过表达引发神经元超兴奋性，钙离子内流增加，犹如“大脑电路短路”。
五、小胶质细胞：tau传播的“帮凶”
BIN1在脑免疫细胞中的角色浮出水面：
促进tau释放：小胶质细胞BIN1驱动tau外泌体分泌，敲除后tau胞外传播减少。
抑制免疫反应：BIN1缺失削弱小胶质细胞对炎症刺激的反应，阻碍其向“疾病相关态”（DAM）转化。
性别差异：在tau病小鼠中，小胶质细胞BIN1缺失仅减缓雄性tau扩散，暗示性别特异性机制。
BIN1在AD病理生理学中的潜在作用示意图
未解之谜与临床启示
尽管BIN1的研究已取得显著进展，但仍有诸多疑问待解：
1. 异构体特异性：不同BIN1异构体在AD中的作用是否相反？例如，神经元中的BIN1iso1是“保护者”，而胶质细胞中的BIN1iso9是“破坏者”？
2. 细胞类型之争：小胶质细胞和少突胶质细胞中的BIN1如何与神经元互作？遗传风险变异为何主要影响小胶质细胞的BIN1表达？
3. 治疗潜力：能否通过调节BIN1-tau互作或异构体平衡，开发AD治疗新靶点？例如，稳定BIN1的“开放构象”以增强tau结合，或抑制小胶质细胞的BIN1以阻断tau传播。
结语：从“风险因子”到“治疗靶点”的跨越
BIN1的故事，是AD研究从“淀粉样蛋白中心论”向“多机制协同”转变的缩影。这个曾经的“冷门基因”，如今已成为连接遗传风险、突触功能和tau病理的关键枢纽。未来，随着单细胞测序、基因编辑模型等技术的应用，我们有望进一步解析BIN1的复杂角色，为AD的早期诊断和精准治疗开辟新路径。毕竟，每一个基因谜题的解开，都可能是照亮AD治疗之路的一缕曙光。
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参考文献
Dourlen P, Kilinc D, Landrieu I, Chapuis J, Lambert JC. BIN1 and Alzheimer’s disease: the tau connection. Trends in Neurosciences. 2025;48(5):349-361.
