研究揭示，野生型IDH2在癌症的发展和免疫细胞的功能中发挥着举足轻重的作用。在三阴性乳腺癌中，它是维持『肿瘤』存活的关键因素；而在免疫细胞内，抑制IDH2能够显著提升免疫疗法的治疗效果。因此，野生型IDH2已成为癌症治疗与免疫治疗领域的一个新兴靶点。开发针对这一靶点的特异性抑制剂，有望为癌症治疗领域开辟新的突破路径。来自意大利都灵大学分子生物技术与健康科学系的Roberto Piva教授团队在Cancers期刊发表文章，针对野生型IDH2在癌症治疗和免疫治疗中的作用进行了深入的分析与综述。
主要内容癌细胞具有标志性的代谢特征，如有氧糖酵解 (瓦伯格效应)，与SDH、FH、IDH等代谢基因突变紧密相关。IDH酶有三种亚型，其中IDH2在线粒体中至关重要，参与三羧酸循环、脂质及胆固醇合成，并调节氧化还原状态。IDH1/2突变会产生致癌代谢物D-2-HG，抑制细胞分化、代谢及DNA🧬修复相关酶，促进癌细胞生长和癌症发展。同时，野生型IDH2在多种癌症中高表达，与『肿瘤』生长和治疗耐药有关，并可能是特定乳腺癌亚型的潜在治疗靶点。抑制IDH2活性可阻断癌细胞能量供应和生长信号，增强基于细胞的免疫疗法疗效。
三阴性乳腺癌中野生型IDH2的关键作用及治疗潜力
Li等人的研究揭示了野生型异柠檬酸脱氢酶2 (IDH2) 是三阴性乳腺癌 (TNBC) 这一特别侵袭性乳腺癌亚型的潜在治疗靶点。TNBC因缺乏雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和HER2表达，故对激素和HER2靶向治疗无反应，常导致高级别、侵袭性『肿瘤』，治疗选择有限且临床效果不佳。通过分析基因组数据集，作者发现野生型IDH2的mRNA表达在乳腺癌中显著升高，尤其是在TNBC中，且与临床晚期阶段相关 (图1)。在机制方面，IDH2过表达促进了TNBC细胞的体外增殖，这通过增强的克隆形成和增殖实验得到了证实。
- 图1. IDH2 mRNA在不同乳腺癌亚型中的表达水平。
此外，研究表明IDH2表达与HIF-1α特征及其靶分子相关。抑制IDH2会加速HIF-1α的降解并降低其靶基因的表达。这可以通过使用脯氨酰羟化酶抑制剂稳定HIF-1α或通过过表达IDH2来逆转，表明IDH2调节HIF-1α蛋白的稳定性。此外，作者证明IDH2敲低在体内抑制了TNBC细胞的侵袭、迁移和转移，而过表达则增加了上皮-间质转化 (EMT) 和转移潜力，强调了靶向IDH2和HIF-1α途径在TNBC中的治疗潜力 (图2)。
- 图2. IDH2对TNBC细胞侵袭、迁移和转移的影响，以及IDH2抑制后HIF-1α的降解图示。
总体而言，李等人的研究表明，野生型IDH2对TNBC细胞存活至关重要，提出靶向IDH2 (如使用AGI-6780) 治疗TNBC的策略。未来研究应探索其他IDH2依赖性『肿瘤』，并深入研究HER2阳性乳腺癌中IDH2高表达的意义，以及『肿瘤』细胞对IDH2抑制的敏感机制。
IDH2抑制促进记忆型CD8+ T细胞分化并增强细胞免疫疗法的疗效
Jaccard和Si等人的研究成果有力地证实，IDH2抑制剂enasidenib (AG-221) 能够有效提升CAR T细胞的疗效 (见图3)。该抑制剂通过促进记忆T细胞的富集、改变葡萄糖代谢途径、减轻氧化应激以及促进组蛋白乙酰化等多种方式，显著增强了CAR T细胞的性能并促进了记忆T细胞的分化。尽管enasidenib展现出了积极的治疗效果，但仍存在复发情况，且对于其引发的代谢适应及具体作用机制的理解尚不够全面。因此，深入探究IDH2代谢转变对于进一步优化CAR T细胞治疗策略具有至关重要的意义。
- 图3. IDH2抑制对T细胞代谢和分化的影响图示。
以上三项研究共同揭示野生型IDH2在癌症治疗与免疫中的潜力。在TNBC中，野生型IDH2是关键驱动因素，其抑制可减缓『肿瘤』生长并增强凋亡。同时，抑制野生型IDH2可促进记忆T细胞分化，提高细胞免疫疗法疗效。尽管当前使用针对突变型IDH2的药物，但效果显著，凸显开发特异性抑制剂的紧迫性。纳米载体或可实现IDH2抑制剂的精确输送。这些研究不仅限于TNBC，还为其他依赖IDH2的癌症提供新途径。未来应优化IDH2抑制剂，探索其在各类癌症中的应用，并阐明其作用机制，同时研究耐药途径。
原文信息Piva, R.; Gharari, N.; Labrador, M.; Mader, S. IDH2 Inhibitors Gain a Wildcard Status in the Cancer Therapeutics Competition. Cancers 2024, 16, 3280. https://doi.org/10.3390/cancers16193280
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