（来源：中科院之声）
衰老的分子机制至今仍悬而未决。目前科学界普遍认为，蛋白质稳态失衡是衰老进程中标志性的分子特征之一。
中国科学院动物研究所、国家生物信息中心等，首次融合超高灵敏度质谱技术与机器学习算法，系统构建了横跨人类50年生命周期的蛋白质组衰老图谱，揭示蛋白质信息流紊乱是器官衰老的核心特征之一，并首次确立血管系统为衰老进程的“先锋组织”。
▲人体衰老蛋白导航图
01
蛋白质稳态失衡
蛋白质稳态调控网络，作为维系细胞功能的核心精密调控轴，统筹蛋白质合成、折叠、修饰、转运与降解等关键过程。
该研究首次在人类多组织层面证实，衰老伴随系统性蛋白质稳态失衡的核心表征为：
中心法则信息流断裂：基因指令（mRNA）与蛋白质丰度之间，随衰老失去稳定关联，导致细胞将mRNA转化为功能蛋白质的过程受阻。
蛋白质“生产-质检-回收”全线故障：负责合成蛋白质的“工厂”（核糖体）、帮助新蛋白质正确折叠并修复错误折叠蛋白质的“质检员”（分子伴侣），以及负责分解蛋白质的“回收站”（蛋白酶体）之间的关键组成部分，在全身普遍减少，显示出蛋白质合成、折叠与降解通路的协同失能。
病理性蛋白广泛沉积：异常折叠并堆积的蛋白（淀粉样蛋白）、重要免疫分子（免疫球蛋白）和免疫与炎症反应分子（补体成分）之间，异常累积并交互作用，交织形成一张“淀粉样-免疫球蛋白-补体”网络，且释放炎症信号，构成了驱动炎症性衰老的分子基石。
尤为明显的是，血清淀粉样蛋白P，在绝大多数衰老组织中一致性显著升高。
体外功能研究证实，其可损害年轻血管内皮细胞功能，诱导衰老表型及促炎因子表达。这表示随着衰老增多的血清淀粉样蛋白P，成为了能发出促衰老和炎症信号的“捣乱分子”。
▲人肾上腺组织中血清淀粉样蛋白P随衰老表达增加。年轻个体（左），年老个体（右）
02
器官衰老的进程
基于前沿人工智能算法，研究团队成功构建了覆盖13种人类组织的特异性“蛋白质组衰老时钟”，首次从蛋白质时空维度，揭示了不同器官的衰老进程存在显著差异，并解析其衰老演变的动态架构。
分析揭示，30岁左右为衰老轨迹的初始分水岭：肾上腺组织率先呈现衰老特征，表明内分泌稳态失衡或为早期驱动力；同期主动脉亦出现稳态偏移，进一步印证了血管作为“衰老哨兵”的先锋定位。
45岁至55岁被确认为衰老进程的里程碑式转折点，绝大多数器官蛋白质组在此阶段经历剧烈重塑，大量在衰老过程中差异表达的蛋白质呈爆发性增长，标志着该年龄段是多器官系统性衰老的关键剧变期。
值得注意的是，主动脉蛋白质组在此过程中的重塑最为剧烈。主动脉分泌释放到血液中的蛋白质，其变化模式与血液中其他蛋白质的整体衰老变化模式高度同步。表明血管释放的衰老相关分泌因子可能扮演着“衰老信号快递员”的角色，通过血液循环系统，将衰老信号扩散到全身各处。
03
血管：衰老的“先锋”
与信号扩散中枢
为验证“血管衰老中枢”假说，团队锁定关键衰老相关分泌因子展开功能解析。
以衰老相关分泌因子GAS6为例，它在衰老主动脉组织及循环系统中都显著富集。体外功能研究证实，GAS6可直接驱动人类血管内皮细胞与平滑肌细胞衰老表型。
动物模型进一步揭示，外源系统性给予GAS6，会显著加速中年小鼠运动功能衰退及多器官衰老进程。
▲人主动脉中GAS6随衰老表达增加。年轻个体（左），年老个体（右）
GPNMB、COMP、HTRA1、IGFBP7等多个衰老相关分泌因子亦被证实，可直接诱导血管细胞衰老。在实验动物模型中，通过注射GPNMB，模拟其在衰老血液中的累积，能够再现系统性加速衰老的表型。
科研人员通过多维度、跨物种的因果性证据证实，并在机制层面确证了“衰老扩散”理论的核心原则——局部衰老组织释放的特异性分泌因子，介导了衰老向远端器官的“传播”。
该研究将衰老研究从聚焦传统的“细胞内分子机制”，拓展至“器官间通讯网络”的系统维度。并整合蛋白质组大数据、人工智能建模与多维度功能验证，首次提出“蛋白质稳态失衡-血管衰老枢纽”模型，为系统性衰老机制提供新范式。
下一步，团队将依托生命周期蛋白衰老图谱，深挖关键驱动因子，推进无创衰老标志物检测与“器官时钟”临床应用，以精准重塑蛋白稳态网络，构建下一代衰老干预的理论基础，为延长人类健康寿命作贡献。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.047
