6月24日，上海科技大学iHuman研究所、生命科学与技术学院华甜/刘志杰团队在《自然》(Nature) 上以“加速预览 (Accelerated Article Preview)”形式在线发表了题为 “Structural and functional characterization of human sweet taste receptor”的最新研究成果，报道了人类甜味受体在无配体 (apo)及结合人工甜味剂三氯蔗糖 (sucralose) 状态下的高分辨率三维结构，系统揭示了甜味受体独特的非对称二聚体结构特征和配体识别机制，为揭开甜味感知的分子之谜迈出了关键一步。
对甜味的追求是人类与生俱来的本能。在人类进化过程中，作为五种基本味觉之一，甜味帮助人类祖先识别高糖、高能量的食物来源。然而，糖分过量摄入引发的肥胖、糖尿病等已成为现代社会日益突出的健康负担。
既往研究表明，甜味刺激不仅可以激活大脑的“奖赏系统”产生愉悦感，还参与血糖调节和能量代谢等过程。与酸、苦、咸、鲜等其他基本味觉类似，甜味的感知起始于舌头味蕾中特定味觉细胞表面的味觉受体。甜味受体不仅分布于口腔味觉细胞，还广泛存在于肠道、胰腺等组织中，是治疗代谢性疾病的重要潜在靶点。
甜味受体是由I型味觉受体中的TAS1R2和TAS1R3两个亚基组成的异源二聚体，属于G蛋白偶联受体（G protein coupled receptors, GPCRs）家族中的C类成员。它们可以识别和感知不同类型的甜味物质，包括天然糖类（如蔗糖）、人工甜味剂（如三氯蔗糖、阿斯巴甜、纽甜）和甜味蛋白（如索马甜）等（图1）。然而，由于甜味受体在体外重组表达效率低，且其异源二聚体构象不稳定，极大地增加了结构解析的难度，导致其三维结构信息及甜味分子对受体的调控机制长期未能被系统揭示，是该领域亟待攻克的核心科学难题。
图1. 甜味受体（TAS1R2-TAS1R3）与鲜味受体（TAS1R1-TAS1R3）介导多种配体激活下游味转导素（Gustducin）信号转导通路示意图。
研究团队经过近五年的不懈努力，在经历上百次的反复尝试与条件优化后，创新性地引入不同类型的荧光蛋白，成功克服了受体表达量低、稳定性差等困难。最终，团队利用单颗粒冷冻电镜技术，成功解析了甜味受体TAS1R2-TAS1R3在apo和结合三氯蔗糖状态下的三维精细结构（图2）。整体结构显示，甜味受体的TAS1R2和TAS1R3两个亚基均具有C类GPCR典型的结构特征，包括捕蝇草结构域（Venus flytrap domain, VFTD）、富含半胱氨酸结构域（Cysteine-rich domain, CRD）和七次跨膜结构域（Transmembrane domain, TMD）。甜味受体在两种状态下均呈现出意想不到的非对称构象，其中，TAS1R2的VFTD更倾向于“闭合”，而TAS1R3的VFTD则处于“开放”状态。冷冻电镜密度分析进一步发现，三氯蔗糖特异性地结合在TAS1R2亚基的VFT结构域，通过氢键、极性和疏水相互作用与受体的关键残基（如D142、E302和Y103等）结合（图3a-b）。
图2. 甜味受体TAS1R2-TAS1R3在apo状态（左图）和三氯蔗糖sucralose结合状态（右图）的三维结构。
为验证这一发现，研究团队开发了一种针对甜味受体的细胞水平药理学检测方法（图3c），该方法的高灵敏度显著提升了对活性较低的天然甜味物质的检测信噪比。利用该方法，研究团队首先验证了参与三氯蔗糖分子互作的关键残基的功能，并通过分子对接和功能实验进一步探索了蔗糖和纽甜与甜味受体的结合模式。结果表明，三种甜味剂虽均结合在TAS1R2亚基中的相同口袋，但与受体形成的具体相互作用存在差异，揭示了甜味剂“甜度强弱”背后的分子机制。
图3. 三氯蔗糖sucralose在甜味受体中的结合模式。(a) Sucralose结合在TAS1R2的VFTD, TAS1R3的VFTD呈现开放状态；(b) Sucralose的结合口袋和与受体主要相互作用的氨基酸残基；(c) 使用FLIPER®荧光微孔板检测仪测定的三氯蔗糖(sucralose)、纽甜(neotame)及蔗糖(sucrose)对甜味受体的活性强度。
通过比较甜味受体在apo和三氯蔗糖结合状态下的结构，研究团队意外发现，三氯蔗糖结合仅诱导甜味受体发生小幅度构象变化，这一现象与其它C类GPCR激活过程中通常伴随的大尺度构象重排显著不同。例如，配体结合引起的TAS1R2-VFTD的构象变化通过二硫键（C233-C513）传递至CRD结构域，引发CRD的弯曲和TMD的微小转动（动画）。同时，TAS1R3的CRD中的一段由五个氨基酸组成的环状结构插入两个亚基的VFTD之间，促进两个亚基间的协同变构。上述构象变化在其他C类GPCR中尚未有报道，提示甜味受体可能具有独特的激活机制。进一步结合AlphaFold 3，团队还预测了甜味受体与G蛋白gustducin的复合物模型，提出TAS1R2可能在信号转导中发挥主导作用。
甜味受体从apo状态到三氯蔗糖结合状态 的构象变化。
此项成果系统揭示了甜味受体的结构特征、激动剂结合模式及潜在激活机制，为理解甜味感知提供了关键的分子基础，也为设计新型人工甜味剂和靶向甜味受体的药物研发策略提供了新思路。这是继该团队2022年首次报道人类苦味受体TAS2R46 (Science)、2024年报道TAS2R14 (Nature)、2025年初发表TAS2R16 (Cell Reports) 之后, 在化学感知分子机制研究领域的又一重要突破。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09302-6
