毛宁1969年5月23日出生于辽宁沈阳，成长在音乐家庭环境中，早年进入辽宁省体育运动技术学院学习田径项目，之后转向歌唱道路。1989年他参加全国比赛获得名次，随后南下广州发展，加入新时代影音公司，开始正式歌手生涯。1990年代初，他发行个人专辑，歌曲迅速在内地流行开来，其中代表作在电台和电视节目中频繁播放，确立了他在歌坛的位置。
1992年毛宁推出专辑，主打歌成为当年热门，歌曲风格以抒情为主，旋律在卡带和广播中流传广泛。他与同期歌手合作演唱多首对唱曲目，形成固定搭档组合。1993年他首次登上央视春晚舞台，演唱独唱曲目，表演获得观众认可，此后连续多年受邀参加春晚，累计登台多次，每次演唱均以情歌为主，舞台表现稳定。
1994年毛宁继续发行专辑，歌曲进入各大排行榜，参加全国巡回演出和电视晚会。他与搭档杨钰莹共同演唱的曲目在春晚上出现，组合形象深入人心。1995年他再次登上春晚，演唱新歌，现场反响热烈。同年他参与拍摄音乐电视，歌曲在东南亚地区也有传播。1996年毛宁发行新专辑，主打歌再次走红，他参加各类颁奖礼，获得多项歌手奖项。1997年他登上春晚，表演形式多样化，歌曲风格保持一贯抒情路线。
1998年毛宁继续活跃在歌坛，参加春晚，演唱曲目成为当年热门。他与多家公司合作，发行合集专辑，歌曲在卡拉OK场所流行。1999年他参与电视节目录制，保持曝光率。登上春晚，表演结束后不久发生刺伤事件。2000 年 11 月 22 日晚，毛宁在北京朝阳区路边遭遇抢劫，被凶手用刀刺伤左胸、左肩等部位，伤势严重送往医院治疗，凶手随后被警方抓获。案件审理过程中，凶警方调查认定凶手动机为抢劫财物，法院判处凶手有期徒刑。事件导致毛宁住院治疗一段时间，伤口恢复后他减少公开露面，歌唱活动明显减少。
刺伤事件后毛宁逐渐淡出主流视线，媒体报道减少，他偶尔参加商业演出但不再是焦点。此后几年他发行少量新作品，但市场反响平淡，歌曲不再像此前那样主导排行榜。他转向幕后工作，参与歌曲制作和演员尝试，出演电视剧角色，但影响力有限。2000年代中期他基本退出一线，偶尔在地方台节目中出现，演唱老歌维持曝光。
2010年代初毛宁尝试复出，参加怀旧演唱会和电视综艺，演唱经典曲目，观众反响尚可，但未能重返巅峰。2015年11月27日凌晨，北京警方根据群众举报，在朝阳区一小区内抓获毛宁，他交代吸食冰毒违法事实，尿检呈苯丙胺类阳性。当天警方通报此事，事件迅速成为媒体焦点，毛宁被行政拘留处理。此事导致他再次中断公开活动，相关公司和节目取消合作，形象受到严重影响。事件后毛宁低调处理后续，几乎消失在公众视野。
2016年之后毛宁逐渐恢复部分演出，参加地方商业活动，演唱老歌为主。2017年他现身某些怀旧晚会，表演经典曲目，台下观众以中年群体为主。2018年他参与小型演唱会，曲目仍以早期作品为主，演出场地多为二三线城市。2019年毛宁继续商演行程，出现在商场开业和企业年会，演唱固定几首老歌，活动规模有限。
2025年受疫情影响，毛宁演出减少，主要通过线上方式露面，录制短视频演唱老歌。2025年他恢复线下活动，参加地方台节目和商业演出，场地多为县城或乡镇。2022年毛宁现身多个商演现场，演唱《涛声依旧》等曲目，观众互动以合影为主。2023年他继续走穴行程，出现在超市开业和私人聚会，表演形式简单，曲目固定。
毛宁早期专辑发行多家公司，歌曲在内地和港台地区流传，获得多项音乐奖项。巅峰期他参加全国巡演，场地售票情况良好。刺伤事件导致多家合作中断合作，复出后曝光减少。2015年事件后主流电视台基本不再邀请，他转向商业演出维持生计。
